首都医学科学创新中心-计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计（Computer-aided drug design，CADD）是⼀类借助计算方法来加速药物研发的技术。平台配置有高性能计算集群以及专业的药物计算软件，可在小分子先导化合物的发现与优化阶段提供计算支持。主要提供虚拟筛选、分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算等服务，并持续开发及扩展更多计算服务。

主要技术服务

虚拟筛选

虚拟筛选 (Virtual Screening, VS) 基于小分子化合物库开展，可快速从几十至上百万分子中，筛选出具有潜在活性的化合物，并对化合物进行实验验证。虚拟筛选可以缩短研究周期，降低研发成本，是现代药物研发中常⽤的先导化合物筛选技术之⼀。根据受体结构的有无，分为基于受体的虚拟筛选（Receptor Based Virtual Screening, RBVS）和基于配体的虚拟筛选（Ligand Based Virtual Screening, LBVS）。

基于受体的虚拟筛选以生物大分子的三维结构为基础，通过分子对接的方法，挑选出结合模式合理、打分较高的化合物，用于后续的生物活性测试。

基于配体的虚拟筛选即基于药效团模型的虚拟筛选，是根据现有药物的结构、理化性质和活性关系的分析，建立定量构效关系或药效团模型，从而筛选具有潜在活性的化合物。

(虚拟筛选流程示意图)

分子对接

分子对接（Molecular Docking）是通过计算模拟小分子在受体活性位点的结合模式。通过对⼩分⼦进⾏构象搜索以探索与受体不同的结合模式。通过打分函数对每种结合模式进⾏评估和排序，选择最优的结合构象进⾏分析展⽰，从而用于指导小分子化合物的结构优化。根据对接过程中配受体构象是否发生变化将分子对接分为刚性对接、柔性对接和半柔性对接。

刚体对接：在对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质之间以及蛋白质与核酸之间的对接。

半柔性对接：对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化。适合处理大分子和小分子间对接，对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子是刚性的。

柔性对接：对接过程中，研究体系的构象可以自由变化。一般用于精确计算分子间的相互作用情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，因此计算量最大。

(分子对接示意图)

分子动力学模拟

分子动力学（MD）是一种通过计算机模拟技术来研究分子在原子层面上运动规律的方法。它通过求解牛顿运动方程，模拟分子系统随时间演化的过程，使得研究人员能够观察到分子结构的动态变化，并能在微观尺度上理解生物分子的物理性质。分子动力学模拟可以深入研究不同配体与靶标蛋白的结合模式，优化药物的亲和力与选择性。

(分子动力学模拟流程示意图)

配受体间结合自由能计算

结合自由能（Binding Free Energy）是衡量潜在药物分子与其生物靶标相互作用的关键指标。自由能计算方法通过量化配体与蛋白质靶标之间的结合亲和力，为筛选和优化药物分子提供了高效的策略。

(FEP计算流程图)