热休克蛋白70（heat shock protein70, HSP70）是一种结构上高度保守的多肽，由两个结构域组成，一个结构域具有ATP结合位点，另一结构域具有底物结合位点。它作为分子伴侣，可与其他分子相互作用发挥诸多生物学功能，包括参与蛋白质折叠、转运、细胞保护、肿瘤免疫等重要过程。同时，HSP70也是癌症治疗中一个有吸引力的靶点，但因其底物广泛性和功能的非特异性，限制了它在癌症治疗中的作用。热休克蛋白40（heat shock protein40, HSP40）作为HSP70的伴侣，决定了HSP70的底物特异性，可能是更好的癌症治疗靶点。DnaJ 热休克蛋白（HSP40）家族成员 A2--DNAJA2是HSP70最丰富的 DnaJ分子伴侣之一。这些HSPs通过维持蛋白质的平衡（如蛋白质折叠、重折叠、组装）以及通过蛋白水解途径（如分子伴侣介导的自噬, chaperone-mediated autophagy, CMA）在多种生物过程中发挥着重要作用，HSPs 的失调容易导致包括癌症在内的多种人类疾病。

在细胞分裂的整个周期中，细胞进化出多种机制来确保基因组的完整性。细胞分裂周期可分为细胞分裂间期和有丝分裂期，其中染色体分离在有丝分裂期完成。细胞分裂间期的各种 DNA 修复途径对DNA 损伤的修复固然重要，但在有丝分裂过程中保持准确的染色体分离和染色体数目对基因组的完整性也绝对至关重要。DNAJA2 的酵母同源物 Ydj1 已被证明在调节细胞周期和 DNA 修复反应中发挥重要作用。因此，作者推测：DNAJA2 也可能在人类细胞中通过调节细胞分裂或 DNA 修复来确保基因组的稳定性，其缺乏可能会导致基因组不稳定，从而推动癌症的发展并影响癌症的治疗。最近的研究表明，癌症中的基因组不稳定性有利于癌症免疫治疗，它可通过激活多种机制，包括由 cGAS-STING 通路介导的细胞先天性免疫，来决定肿瘤细胞的免疫原性。

本文通过检测DNAJA2与细胞有丝分裂、中心体卫星蛋白以及CMA之间的关系，发现：DNAJA2 与 HSP70 共同定位在中心体上，并且需要通过 HSP70 介导的 CMA 途径及时降解中心体卫星蛋白 PCM1 和 CEP290，从而维持中心体的稳态和有丝分裂的完整性。通过检测DNAJA2、CMA因子--LAMP2A与微核形成以及cGAS-STING通路的关系，发现：缺乏DNAJA2或LAMP2A的肿瘤细胞表现出中心粒卫星蛋白水平升高，导致有丝分裂异常，表现为纺锤体异常、染色体错分离和微核形成，这激活了cGAS-STING介导的 I 型干扰素通路，从而增强了DNAJA2缺陷的肿瘤细胞对肿瘤免疫治疗的应答。

本文确定了HSP40-CMA轴在维持有丝分裂完整性中的作用，同时还揭示了DNAJA2在调节有丝分裂和染色体稳定性中的作用，并提示DNAJA2可能是增强癌症免疫治疗的潜在靶点，从而为推进基于HSPs的癌症治疗提供策略。

通过阅读该篇论文，我学习到了作者开展本研究的思路、实验方法、实验模型的构建、实验数据及图片的处理，对我日后开展独立研究有很大的启发，因此分享给大家。