1. T细胞活化驱动组蛋白乳酸化

无论是通过联合刺激抗CD3和抗CD28，还是通过抗原特异性刺激，都能显著提高人类和小鼠CD8⁺ T细胞中组蛋白的乳酸化水平，尤其是H3K18la和H3K9la。这些乳酸化修饰在CD8⁺ T细胞激活后大量积累，且与T细胞代谢活动增强后乳酸生成的增加密切相关。

2. 组蛋白乳酸化调节CD8⁺ T细胞的转录起始

这项研究通过ChIP-seq分析了H3K18la和H3K9la在CD8⁺ T细胞转录调控中的作用。研究发现，H3K18la和H3K9la富集的染色质区域也富含其他与转录起始相关的表观遗传标记。H3K18la和H3K9la主要分布在转录起始位点（TSS）和CpG岛附近，表明它们在转录起始中起着重要作用。与其他转录激活相关的表观遗传标记（如H3K4me3、H3K27ac）共存，H3K18la和H3K9la在激活的CD8⁺ T细胞中显示出更高的RNApol II占据。H3K18la在活化前的CD8⁺ T细胞中较少富集，但在T细胞激活后显著增加。此外，H3K18la与H3K27ac、H3K4me3共同标记了与T细胞激活相关的基因，如Stat1、Cd28、Pdcd1等。转录因子结合位点分析显示，H3K18la标记的启动子区域富含ETS转录因子结合位点，而H3K9la标记的启动子区域则富含锌指转录因子结合位点。这些结果表明，H3K18la和H3K9la在CD8⁺ T细胞的转录激活中起着重要作用。

3. CD8⁺ T细胞亚群中H3K9la和H3K18la富集差异

这项研究进一步探讨了不同CD8⁺ T细胞亚群中组蛋白乳酸化的富集模式。在初始CD8⁺ T细胞中，H3K9la富集于与T细胞静止相关的基因，如Bach2、Foxo1和Klf2，而H3K18la则富集于活化CD8⁺ T细胞的效应分子基因，如Gzmb、Prf1、Icos、Fasl和Pdcd1。记忆CD8⁺ T细胞中，H3K9la富集在记忆T细胞相关基因，如Lef1、Ccr7和Il7r上。同时，研究发现，耗竭CD8⁺ T细胞相比激活亚群，H3K18la和H3K9la的标记显著减少。这些富集差异也与特定的代谢途径有关。H3K9la与幼稚细胞和记忆细胞中的线粒体代谢相关基因有关，而H3K18la与活化细胞中的糖酵解酶编码基因有关。这表明这些乳酸化标记在调节不同T细胞状态下的线粒体动力学和能量代谢中起着重要作用。

4. 组蛋白乳酸化与细胞代谢有关

研究发现，糖酵解抑制剂（如LDHA抑制剂、2-DG和POMHEX）减少了活化CD8⁺ T细胞中的H3K18la和H3K9la水平，表明糖酵解来源的乳酸在调节组蛋白乳酸化中起关键作用。与此不同，抑制线粒体代谢途径（如OXPHOS和FAO）则在记忆CD8⁺ T细胞中降低了H3K9la水平。外源性乳酸对不同T细胞亚群的影响也有所不同。在高糖酵解的激活CD8⁺ T细胞中，外源乳酸不会改变组蛋白乳酸化；但在低糖酵解的初始和记忆CD8⁺ T细胞中，外源乳酸则能显著增加H3K18la和H3K9la水平。MCT1抑制剂能够减弱外源乳酸引起的组蛋白乳酸化变化。这些结果表明，内源性乳酸生成和代谢途径在不同CD8⁺ T细胞亚群的乳酸化水平中起着重要作用。

5. H3K18la和H3K9la与抗肿瘤免疫相关

这项研究也揭示了组蛋白乳酸化与CD8⁺ T细胞效应功能和抗肿瘤免疫的关系。研究发现，LDHA抑制剂降低了活化CD8⁺ T细胞中的H3K18la和H3K9la水平，去除H3K18la在GZMB基因启动子上的富集，导致GZMB表达减少，并削弱T细胞的细胞毒性功能。在细胞毒性实验中，LDHA抑制后肿瘤细胞与CD8⁺ T细胞的比例增加，肿瘤细胞凋亡率降低，表明LDHA抑制损害了CD8⁺ T细胞的效应功能。此外，研究人员通过调节组蛋白乳酸化的“写入”蛋白（如组蛋白乳酸酶）和“擦除”蛋白（如HDAC1–HDAC3）来探究调控乳酸化修饰水平对CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫的影响。HDAC抑制剂MS275增加了H3K18la和H3K9la水平，促进了效应基因（如Gzmb和Ifngr1）的表达，增强了T细胞的细胞毒性。体内治疗小鼠时，MS275治疗促进了肿瘤内GZMB⁺ CD8⁺ T细胞的增多并缩小了肿瘤，表明组蛋白乳酸化在CD8⁺ T细胞的激活和抗肿瘤免疫中具有重要作用。

总体而言，这项研究突出了组蛋白乳酸化在CD8⁺ T细胞中的关键作用，揭示了其在T细胞活化、转录调控、代谢及抗肿瘤免疫中的复杂交互关系，为未来深入探索T细胞功能的表观遗传调控及基于组蛋白乳酸化的治疗策略提供了重要依据。

Histone lactylation drives CD8⁺ T cell metabolism and function. Raychaudhuri D, Singh P, Chakraborty B, Hennessey M, Tannir AJ, Byregowda S, Natarajan SM, Trujillo-Ocampo A, Im JS, Goswami S. Nat Immunol. 2024 Nov; 25(11): 2140-2151. doi: 10.1038/s41590-024-01985-9. Epub 2024 Oct 7. PMID: 39375549.