CAR-T疗法在血液肿瘤中战绩赫赫，为何在更为常见的肺癌、肝癌、胃癌等实体瘤面前却显得力不从心？是CAR-T本身潜力耗尽，还是我们尚未找到打开实体瘤大门的正确钥匙？首都医科大学/首都医学科学创新中心周欣团队通过一篇深度综述，系统拆解了CAR-T在实体瘤中面临的四大壁垒，并指明了通过合成生物学进行“智能升级”的破局之路。
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法在血液肿瘤领域是革命性的，但当战场转向占癌症90%以上的实体瘤时，其疗效却大幅折扣。这并非CAR-T的“天赋”不足，而是实体瘤构筑了远比血液肿瘤复杂得多的“防御工事”。近日，首都医科大学/首都医学科学创新中心周欣研究员团队在Acta Biochimica et Biophysica Sinica上发表的综述，就像一份详尽的“军事地图”，不仅清晰标出了CAR-T在实体瘤战场遭遇的重重关卡，更给出了打造下一代“超级CAR-T”的升级蓝图。本文将为您梳理其中核心洞察，聚焦CAR-T疗法攻坚实体瘤的未来方向。周欣实验室博士研究生陈醉为本文第一作者，周欣为通讯作者。
孤军深入：CAR-T在实体瘤中的“水土不服”
CAR-T细胞像一支装备了“精准制导系统”的特种部队。它能通过其表面的CAR蛋白直接识别肿瘤细胞表面的特定抗原，从而高效激活、扩增，发起致命攻击。这套机制在癌细胞弥散的血液肿瘤中如鱼得水。然而，实体瘤则是一个高度组织化、防御严密的“堡垒”，让擅长“运动战”的CAR-T部队举步维艰：
1. 难以浸润的“铜墙铁壁”：实体瘤被致密的基质细胞和紊乱的血管包裹，CAR-T细胞很难穿透这层物理屏障，无法抵达肿瘤核心区域。
2. 抑制性微环境的“毒气战场”：即便少数CAR-T细胞成功潜入，也会发现身处一个“毒气室”——充满了调节性T细胞、髓源性抑制细胞以及各种免疫抑制因子，使其功能被严重抑制，甚至“瘫痪”。
3. 激烈代谢竞争的“粮草断绝”：肿瘤细胞疯狂掠夺周围的葡萄糖和氨基酸等关键营养，导致CAR-T细胞“饥肠辘辘”，能量耗竭，丧失战斗力。
4. 抗原异质性与丢失的“伪装逃脱”：肿瘤细胞并非均一的，有些会下调或完全丢失CAR-T所靶向的抗原，使得CAR-T细胞失去目标，导致治疗失败和复发。
对比与启示：相较于TCR-T，CAR-T的优势与短板
为了更好地理解CAR-T的挑战，我们不妨将其与另一种重要的细胞疗法TCR-T进行简要对比。
CAR-T的优势在于“灵活直接”：它不依赖于MHC呈递，能够直接靶向细胞表面蛋白，避免了因肿瘤MHC下调而失效的风险，且设计相对通用。
CAR-T的短板在于“信号简单：其激活信号过于“直白”，缺乏天然T细胞受体那种精密的调控机制，容易导致电紧张信号，即使没有肿瘤抗原刺激也处于低度激活状态，结果就是CAR-T细胞提前耗竭，影响长期持久性。由此可见，攻克实体瘤的关键，并不是放弃CAR-T，而是如何针对其短板，对其进行“基因改造”和“战略升级”，使其更加适应实体瘤所处的恶劣环境。
核心升级：优化“动力系统”——共刺激域的选择
共刺激域是CAR的“发动机”，直接决定CAR-T细胞的战斗力续航能力。选择不同的共刺激域，如同为部队选择不同的动力方案：
· CD28域：强劲推力，适合“闪电战”。它能提供强大的初始激活信号，适合需要快速缩小肿瘤体积的情况，但可能续航不足，易导致细胞耗竭。
· 4-1BB域：持久续航，适合“持久战”。它能更好地促进记忆性T细胞形成和代谢适应，增强CAR-T细胞的持久性，有利于长期控制病情，但起效可能较慢。
· 新兴共刺激域（如ICOS, OX40, HVEM）：特种功能。它们各有专长，例如ICOS有助于辅助T细胞的调节，OX40有助于逆转T细胞衰竭，HVEM可改善细胞代谢适应能力，为应对特定挑战提供了更多武器。未来的设计趋势是根据肿瘤类型和治疗目标，进行“量体裁衣”式的组合选择。
破局之路：多维度打造“超级CAR-T”
周欣团队的综述指出，突破实体瘤壁垒需要一套组合拳，从多个维度对CAR-T进行智能化升级：
1. 双靶点CAR，上“双保险”：同时靶向两个肿瘤相关抗原，可有效应对肿瘤抗原逃逸，显著降低复发风险。
2. 代谢重编程，解决“粮草问题”：通过基因工程增强CAR-T细胞的线粒体功能，使其能够利用替代能源，在营养匮乏的肿瘤微环境中“自力更生”。
3. 表观遗传编辑，逆转“耗竭状态”：利用CRISPR等技术敲除TET2、抑制EZH2等表观遗传调控因子，从根源上延缓或逆转CAR-T细胞的功能耗竭，赋予其更长的战斗寿命。
4. 联合疗法，多兵种协同作战：
· 联合放疗：破坏肿瘤基质屏障，并诱发免疫原性细胞死亡，为CAR-T细胞开路。
· 联合免疫检查点抑制剂：解除肿瘤微环境的免疫抑制，解放CAR-T细胞的战斗力。
5. 智能可控系统，实现“精准点杀”：逻辑门控CAR：例如SynNotch CAR，要求肿瘤细胞同时表达两种特定抗原才会被激活，极大提高了安全性，避免误伤正常组织。另外通过外部光源或超声波远程精确控制CAR-T细胞的活性的光控/声控CAR，也可以实现按需激活，随时叫停，最大化控制副作用。
6. 新兴细胞疗法：CAR-NKT（基于自然杀伤T细胞的嵌合抗原受体细胞疗法）展现出显著优势：其依托肿瘤微环境中的CD1d依赖性免疫反应，在体内实现了优异的抗肿瘤活性。具体而言，CAR-NKT细胞能够精准清除表达CD1d分子的M2型巨噬细胞及髓系衍生抑制细胞，瓦解肿瘤的免疫抑制屏障；进一步地，它还能促进表位扩散，并激活内源性T细胞对肿瘤相关新抗原的免疫应答，形成 “靶向清除+免疫记忆激活” 的双重抗肿瘤效应。
未来展望：CAR-T/NKT的智能化与集成化
周欣团队描绘的未来图景是，CAR-T/NKT将不再是单一的“武器”，而是一个可编程、可调控、模块化的“活体药物”平台。
· AI驱动设计：利用人工智能预测最优靶点、设计更安全高效的CAR结构，大幅缩短研发周期。
· 模块化集成：将不同功能模块集成到CAR-T/NKT细胞中，使其既能杀伤肿瘤，又能改造微环境，还能根据情况自我调节。
周欣研究员表示：“CAR-T/NKT疗法在实体瘤领域的挑战是巨大的，但前景同样广阔。我们现在的努力，就像是给CAR-T/NKT这支‘特种部队’配备更先进的装备、更详尽的战场地图和更可靠的后勤支持。通过生物工程学的智慧，我们坚信能够突破壁垒，让CAR-T/NKT疗法惠及最广大的实体瘤患者。”
本文基于周欣研究员团队发表于Acta Biochimica et Biophysica Sinica的综述“Decoding Signaling Architectures: CAR vs TCR Dynamics in Solid Tumor Immunotherapy”进行整理，旨在科普前沿进展，具体治疗方案请务必遵从主治医师的指导。
原文链接：https://www.sciengine.com/ABBS/doi/10.3724/abbs.2025190
作者介绍
周欣（通讯作者）
首都医学科学创新中心（CIMR）研究员，博士生导师。曾获得享有盛誉且极具竞争力的美国国家癌症研究所（NCI）K99基金资助资格，并获北卡罗来纳大学JOSEPH S. PAGANO奖。
2025年加入CIMR，实验室专注于开发新型CAR-T/NKT细胞疗法以突破现有免疫细胞疗法在实体肿瘤中疗效有限的困境。
陈醉（第一作者）
首都医学科学创新中心肿瘤学学术型博士研究生。
本科毕业于中南大学湘雅医学院，硕士毕业于华南理工大学，现研究方向是筛选增强CAR-NKT细胞治疗在胰腺癌关键分子。
北京市丰台区右安门外西头条10号
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