我们的细胞里有一套“警报系统”（cGAS/STING通路），专门监测不该出现在细胞里的DNA（比如来自病毒或癌细胞自身的DNA）。一旦发现，就会“拉响警报”，启动免疫应激。但这个系统不能误报，否则会误伤自己，导致自身免疫疾病；也不能反应太迟钝，否则无法有效抵抗病毒感染和癌症。科学家们想知道，这个精准调控的分子机制是什么？尤忠胜团队发现，离子通道蛋白TRPV2在其中起到关键作用。

在此前的研究中，尤忠胜团队发现了STING和离子通道蛋白TRPV2的在内质网上的相互结合，该结合正常情况下抑制TRPV2离子通道的活性。但在有DNA复制压力存在情形下，胞质DNA的产生促进了STING和TRPV2的解离，造成TRPV2激活，导致钙离子释放。这些释放的钙离子促进复制叉的保护，对基因组稳定性维护起关键作用 （Li et al., Mol Cell 2019; Li, Kong et al., Mol Cell 2023; Kong, Cheng et al., Nat Commun 2024）。在此次研究中，团队发现TRPV2也反向调控STING的静息和激活，从而控制先天免疫反应。非常有趣的是，研究发现，TRPV2同时具有“刹车”和“油门”的双重角色。在没有胞质DNA时，TRPV2抓住“警报器”STING，把它锁在原地，防止错误启动，引发不必要的炎症或自身免疫疾病。当监测到胞质DNA，“警报”系统会产生信号，让STING和TRPV2解离。被释放的TRPV2打开其离子通道，释放钙信号。这个钙信号促进STING转移到高尔基体，激活TBK1蛋白激酶，导致下游I型干扰素和多种细胞因子的表达，从而启动先天免疫反应。

本研究首次发现TRPV2和钙离子信号直接参与cGAS/STING经典先天免疫通路的调控，通过蛋白之间的结合以及其离子通道的活性，TRPV2既控制了STING的静息状态，防止误报，导致自身免疫疾病，也直接促进STING对胞质DNA信号的反应，确保“警报”迅速“拉响”。本研究中揭示的TRPV2-STING的互作，丰富了我们对免疫系统精巧调控和平衡机制的认识。

本研究对自身免疫疾病和癌症的治疗也具有重要意义：

1. 治疗自身免疫病的新靶点：TRPV2抑制剂可能能用于治疗因cGAS/STING持续错误激活造成的先天免疫疾病，比如Aicardi-Goutieres 综合征、系统型红斑狼疮等。

2. 提升癌症免疫治疗的新思路：通过破坏STING-TRPV2的结合，可以促进肿瘤微环境中cGAS/STING通路激活，让“冷”肿瘤变成“热肿瘤”，从而帮助现有的免疫疗法（如PD-1抗体和PD-L1抗体）更有效地清除癌细胞。

本研究的主要工作在华盛顿大学医学院完成，后续研究将在创新中心进一步开展。团队将通过动物模型研究，进一步深入验证TRPV2-STING互作对先天免疫系统的调控；解析TRPV2-STING复合物结构，进一步揭示其相互作用的分子机制；开发报告系统，筛选针对TRPV2及与STING互作的化学分子，进行药物开发和临床试验，用于治疗癌症和自免疾病。

 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725015177?via%3Dihub