体外移植瘤模型单细胞数据分析和临床配对样本DNA甲基化分析表明，转分化现象发生早于肿瘤转移。进一步的单细胞谱系示踪分析提示，转分化发生在原发灶EMT后阶段。通过单细胞多组学分析，研究团队发现，在高可塑性状态阶段，其它谱系主控转录因子已经表达，但并未产生活跃作用。直到EMT阶段，由于全基因组染色质开放性增加，这些转录因子得以结合到基因组上，驱动其下游基因表达程序，完成谱系转分化诱导。这些表达替代谱系特征的细胞并非源自不同的起源细胞，而是在演化过程中逐步“失去方向”。从演化角度看，这并不是简单的表型噪声，而是谱系约束松动后的必然结果。肿瘤细胞不再被严格限制在原有的分化轨迹中，而是获得了探索其他命运路径的能力。有趣的是，种群数量分析表明，在EMT阶段出现了一个明确的群体瓶颈，暗示这些探索不同路径的转分化细胞最终只有一小部分通过层层选择，成功演化为远端种植的转移克隆。

通过对肺癌患者临床样本进行遗传分析，结合单细胞水平数据，研究团队发现，MAPK通路的过度激活通过表观遗传重编程上调其他谱系主控转录因子的表达，诱导转分化发生。更值得注意的是，这一状态在药物干预下表现出一定的可逆性。在患者体内，靶向MAPK 抑制可逆转发育谱系转分化，而在肿瘤获得耐药并发生疾病进展时，转分化信号再次增强。这一观察提示了ADAURA、ALINA、COMBI-AD、NEfERT-T、NALA等临床试验中术后辅助TKI治疗预防转移的分子机制。在体外模型中，沉默MAPK下游的GATA3、ETV6等其他谱系主控转录因子显著地抑制肺癌细胞侵袭和迁移，证明发育谱系转分化是肿瘤转移的重要驱动因素。

整体来看，这项研究提供了一种理解肿瘤转移的演化视角。转移不再被视为由某个单一表型或分子突变所触发的事件，而是一个伴随着表观遗传失稳、逐步放松谱系约束的连续过程。在这一过程中，胎儿样状态和 EMT 实际上是一个过渡窗口。表观遗传重编程造成的转分化，是瘤内异质性的一个重要组成部分。看似确定性的原发-转移演化轨迹，与随机的转分化事件，在群体统计视角上得到了统一。而转移灶肿瘤表现出的“关键表型跃迁”，实际上是多种路径探索的跨发育谱系边界转分化细胞群体通过免疫控制和远端器官生态位的层层选择后，最终成功突出重围的一小群细胞的表型。

本研究首次提出“转分化是泛肿瘤转移的核心驱动力和标志性特征”这一理论，系统阐明了表观遗传重编程驱动转移演化的详细分子机制，填补了“转移灶与原发灶基因型相似但表型差异显著”这一长期悬而未决的理论空白，解释了ALK融合、EGFR扩增等强MAPK突变肿瘤易转移的临床观察，提供了一种评估转移风险的新型诊断工具，同时还为开发预防肿瘤转移的创新疗法提供了坚实的科学基础。