撰文｜沈希南（2025级博士研究生）

审核｜尤忠胜

2026年3月20日下午，应首都医学科学创新中心资深研究员、肿瘤研究所副所长尤忠胜老师的邀请，新泽西州罗格斯癌症研究所夏冰教授来访并作题为“The BRCA1-PALB2-BRCA2 Axis，from Genetics to Function and Cancer Therapy”的学术报告。

夏冰教授在研究DNA损伤及修复机制领域深耕二十余年，于2006年首次发现并报道了PALB2在DNA双链损伤同源重组修复中发挥的重要作用。该研究创造性de提出并证明了PALB2作为一个和BRCA2直接结合的重要蛋白，在BRCA2稳定、定位以及肿瘤发生发展过程中均扮演着重要的角色。此前已有许多研究发现BRCA1/2可以作为乳腺癌诊断及治疗靶点，夏冰教授团队在家族性乳腺癌和范可尼贫血（FA）患者中发现了多种PALB2突变并进一步验证了PALB2与BRCA1的直接相互作用。另外，和BRCA1/2类似，PALB2突变也造成乳腺癌和卵巢癌。上述种种发现似乎提示我们PALB2也许可以称为“BRCA3”。综上所述，夏冰教授开创性地构建了“BRCA1-PALB2-BRCA2”轴，深化了我们对于BRCA1/2介导的DNA损伤修复机制的认知，并为后续开发PALB2在疾病诊断、治疗中的广泛应用提供了理论基础。

摘要

BRCA1和BRCA2基因于20世纪90年代中期被发现，被确认为高风险乳腺癌易感基因。这两个基因的遗传性杂合突变还会增加卵巢癌、胰腺癌、男性乳腺癌及其他癌症的风险，而双等位基因突变则会导致范可尼贫血（Fanconi anemia），这是一种儿童癌症易感综合征。这两个基因编码的蛋白在同源重组（HR）介导的DNA双链修复（DSBR）、复制叉稳定性、细胞周期检查点及有丝分裂中发挥关键作用，从而维持基因组完整性并抑制癌症发生。夏冰教授发现PALB2是BRCA2的主要结合蛋白，它调控BRCA2的DNA损伤位点定位、稳定性及其在HR-DSBR中的功能。随后，夏冰教授团队及他人研究表明，PALB2还与BRCA1直接相互作用，并在DNA修复和损伤应答网络中连接BRCA1与BRCA2。在发现PALB2不久后，夏冰教授及他人发现，PALB2在家族性乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌以及范可尼贫血中也存在突变。值得注意的是，尽管与BRCA1/2相比卵巢癌风险显著较低，但与PALB2突变相关的临床表型在疾病谱和乳腺癌风险方面与BRCA2突变极为相似，这与其作为BRCA2主要合作蛋白和调节因子的一致。此外，与BRCA1/2突变型癌症类似，PALB2缺失型癌症对铂类化疗和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）高度敏感。如今，PALB2在很大程度上履行了此前备受追寻的“BRCA3”的功能。

报告中，夏冰教授结合BRCA1和BRCA2，回顾PALB2的历史、分子功能、疾病谱、癌症风险及其治疗意义，并深入探讨了在理解BRCA1-PALB2-BRCA2轴对于基因组维持和肿瘤抑制通路调控后，当前的前沿研究以及仍存在的认知空白。

精彩回顾

1. PALB2与BRCA2直接结合，并有助于其蛋白稳定以及空间定位

家族性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的百分之十左右，以BRCA1/2以及PALB2为代表的DNA损伤修复蛋白在家族性乳腺癌中发生突变。于20世纪90年代，BRCA1/2一经发现就因其在DNA损伤修复过程中的重要作用以及对于乳腺癌诊断治疗中的临床意义获得广泛关注，此后是否有其他蛋白与BRCA1/2直接结合以及发挥协同作用引起了众多科研工作者的广泛思考。夏冰教授通过在不同细胞系的免疫共沉淀技术发现PALB2与BRCA2直接结合（图1A-B），并通过免疫荧光验证了PALB2对于BRCA2蛋白稳定以及空间定位的关键作用（图1C）。夏冰教授随后在BRCA2突变体中检测PALB2蛋白表达，发现BRCA2部分位点发生突变会影响PALB2与之结合（图1D）。

2. PALB2在家族性乳腺癌、卵巢癌以及范可尼贫血中存在突变

在夏冰教授发现PALB2蛋白以及明确了其对于BRCA1/2的相互作用及其在DNA损伤修复中的重要意义后，夏冰教授及很多其他的科研工作者在家族性乳腺癌（图2A）、范可尼贫血（图2B）以及卵巢癌患者样本中发现PALB2 的突变体，这进一步佐证了夏冰教授先前的研究结果并深化了我们对于PALB2在疾病模型中的认知。夏冰教授根据PALB2全长结构以及患者实际突变样本构建了PALB2突变体，免疫共沉淀实验表明其对于BRCA1/2以及同源重组修复靶点Rad51存在显著调控（图2C-D）。国际以及国内近年间所做的临床研究进一步明确了PALB2对于乳腺癌以及卵巢癌的诊断以及诊疗价值。

3. PALB2体内功能相关研究

夏冰教授及其团队研究发现在小鼠乳腺癌模型中，PALB2敲除导致的肿瘤进展与敲除BRCA1/2类似，且PALB2突变的小鼠相较于对照组诱导肝癌显著进展。免疫组化提示，PALB2突变组样本的CD3/CD8+T细胞浸润以及肿瘤恶性度显著提升。免疫组化及WB实验进一步得出在PALB2突变样本中STING-IRF3-STAT1通路被显著激活（图3A）。有趣的是，PALB2突变组肝癌模型组的小鼠表现出了对于PD1免疫治疗更灵敏的响应性（图3B）。上述结果进一步提示，PALB2对于肿瘤的进展以及免疫治疗等疗法的疗效存在复杂的调控网络。

综上所述，该研究揭示了BRCA1-PALB2-BRCA2轴在维持细胞基因组稳定以及肿瘤治疗中的重要作用。PALB2的发现及探索深化了我们对于BRCA1/2的认知，为乳腺癌、卵巢癌以及范可尼贫血等疾病的诊断与治疗提供了理论依据。夏冰教授基于PALB2在DNA损伤修复以及PD1响应的基础研究，为后续联合PARP抑制剂以及PD1等疗法提供了新思路。

1. Xia et al., Mol cell, 2006

2. Tischkowitz M et al., PNAS, 2007

3. Xia et al., Nat Genet, 2007

4. Ma et al., Hepatology, 2022

5. Foo TK, Xia B. Cancer Res, 2022