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李川源团队新文章首次揭示发现BUB1的非经典细胞质功能
发布时间:2025-08-19
2025年8月8日,首都医学科学创新中心特聘研究员、首都医科大学讲席教授李川源教授团队在Science Immunology发表了题为“A noncanonical cytoplasmic role for BUB1 in restraining DNA damage–induced dsRNA accumulation and sensing within stress granules”的研究文章。该研究发现BUB1在细胞质内具有一个意想不到的非经典作用——抑制DNA损伤,特别是放疗损伤所致的双链RNA(dsRNA)在细胞质内的积累及后续的免疫反应,在小鼠体内,缺失BUB1的肿瘤细胞对放射治疗和免疫治疗更敏感,提示BUB1可作为肿瘤免疫治疗中的新靶点。
 

 

BUB1基因(Budding Uninhibited by Benzimidazoles 1)是一个有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是纺锤体组装检查点的核心组分,确保染色体精确分离。除此之外,BUB1的过表达与膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤的进展有关,也被认为是部分癌症的预后生物标志物和治疗靶点。BUB1激酶抑制剂Bay1816032,在体外和体内实验中被发现能使肿瘤细胞对诸如紫杉烷类、ATR和PARP抑制剂等化疗药物更敏感。但是,BUB1抑制介导的化疗和放疗增敏机制尚未阐明。

 

李川源教授团队利用GEPIA网站对来自TCGA的9736个肿瘤样本和8587个正常组织样本的RNA-seq数据进行了分析,发现BUB1在肿瘤组织中高表达,并且BUB1低表达比高表达的患者有更长的总生存期。由首都医科大学附属天坛医院组建的CGGA脑胶质瘤数据库中,发现在放射治疗和替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)治疗后,BUB1表达较低的病人的生存期明显超过表达高的病人。

 

 

为了探究BUB1在肿瘤进展中的作用,研究人员分别在小鼠B16F10、4T1、CT26肿瘤细胞中使用CRISPR-Cas9敲除BUB1基因,发现BUB1 KO肿瘤对于放射治疗及anti-PD1免疫治疗更敏感,并且这种效应依赖于肿瘤浸润CD8T细胞以及CD4T细胞,证实了BUB1基因在肿瘤放射治疗和免疫治疗中发挥着重要的作用。

 

 

为了阐明BUB1 KO肿瘤对放疗和免疫治疗增敏的机制,研究人员对放射治疗的BUB1 KO B16F10细胞进行了RNA-seq测序分析,BUB1 KO B16F10显示出与先天免疫反应和抗病毒反应相关通路的富集,并且BUB1缺失导致双链RNA(dsRNA)积聚,激活RIG-I/MDA5通路,上调ISG15、IRF7等干扰素刺激基因。尤其重要的是dsRNA的来源是细胞内部平时起正常功能的mRNA,这是以前的研究所没有发现过的。

 

 

研究人员进一步通过免疫沉淀实验发现放射治疗后核基因BUB1会迁移到细胞质中与RNA结合蛋白PABPC1发生相互作用,抑制dsRNA在应激颗粒(SGs)中的积累,从而限制先天免疫通路的过度激活。主要机制在于BUB1通过激酶活性磷酸化PABPC1的脯氨酸富集连接区,促进其泛素化降解,减少PABPC1结合的mRNA在SGs中的滞留,防止dsRNA积累。当BUB1缺失或抑制时,dsRNA在SGs中积聚,激活RIG-I/MDA5通路,触发I型干扰素反应,增强CD8+ T细胞浸润和抗肿瘤免疫。

 

 

BUB1传统上被认为是核内丝氨酸/苏氨酸激酶,负责有丝分裂纺锤体检查点调控。本研究首次揭示了BUB1在细胞质中的非经典功能,抑制放射治疗诱导DNA损伤后引起的dsRNA在细胞质SGs中的积累和识别dsRNA的RIG-I/MDA5通路的激活,从而影响先天免疫通路的激活,限制了肿瘤细胞对放射治疗和免疫治疗的响应;反之,靶向BUB1则可促进“免疫性放疗增敏”效应。因此,本研究结果可为靶向肿瘤细胞BUB1的药物开发及联合应用放射治疗和免疫治疗提供新的理论基础。

 

原文链接:https://www.cimrbj.ac.cn/appendix/1/2025/08/11/pdf/Hu-ScienceImmunology-2025.pdf

 

李川源

 

获得中国科技大学学士学位、哈佛大学博士学位,在哈佛大学完成博士后研究。现任首都医科大学讲席教授,首都医学科学创新中心特聘研究员、分子与细胞治疗研究所所长。

 

李川源实验室探索细胞发生癌变的关键驱动机制及癌细胞对各种治疗,尤其是肿瘤免疫治疗的抵抗机制,并在此基础上开发肿瘤治疗的新药物及新方法。

 

更多信息请访问:https://www.cimrbj.ac.cn/channel/1698528589693194240.html