1. 发现PCSK9在肿瘤免疫治疗中的重要作用（Nature，2020）

PCSK9在肿瘤免疫治疗中的重要作用。PCSK9是身体调节血液中胆固醇水平重要血清蛋白。它工作的机制是通过结合肝细胞表面低密度胆固醇受体（LDLR），促进其在溶酶体中的降解，来减缓血液中胆固醇的代谢，从而提高血液胆固醇的浓度。通过许多学术界和生物制药界科研人员的多年努力，证明抑制PCSK9是一个能有效降低血液胆固醇并且副作用低的治疗策略。在此基础上多个基于抗体，小干扰RNA，或环肽分子的PCSK9抑制剂已经被开发成有效的临床降胆固醇的药物。我们实验室通过CRISPR发现PCSK9对肿瘤免疫微环境的调节有着举足轻重的作用。我们发现， PCSK9利用类似于它调节LDLR的分子机制，降低肿瘤细胞表面的MHC Class I蛋白，从而使肿瘤细胞能够逃逸T细胞的杀伤 （图1）。我们同时发现，临床上已用于降低胆固醇的PCSK9抗体药，可以在多种小鼠肿瘤模型中有效地增加免疫检查点抑制剂的肿瘤治疗效果。这一发现，为临床上克服肿瘤对免疫检查点抑制剂的抵抗性提供新的思路。根据这一成果，多项利用PCSK9抑制剂来增强肿瘤免疫治疗效果的临床试验已经在美国，中国，和加拿大的多家医疗中心开展。

图1. PCSK9通过结合MHC class I来，促进其在溶酶体降解，从而弱化肿瘤细胞表面的抗原递呈，负面影响免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。Nature PMID:33177715

3. 发现Caspase 3和7在“凤凰涅槃（Phoenix Rising）”组织修复机制以及在肿瘤复发及转移过程中的关键作用（Science Signaling，2010；Nature Medicine，2011)

实验室发现Caspase3、7在肿瘤放疗的过程中通过刺激凋亡细胞中PGE2的产生起到了促进肿瘤复发转移的作用(Nature Medicine, 2011, PMID: 21726296)。

实验室并且发现，同样的机制，也适用于细胞凋亡因子在多细胞生物中促进组织伤后修复的关键功能(Science Signaling, 2010, PMID: 20179271)。实验室把这一过程命名为“凤凰涅槃（Phoenix Rising）”组织修复机制。这一发现，已经逐渐被广泛重复及接受。

4. 发现Caspase 3,8在细胞重编程成为iPSC细胞中的关键作用 （Cell Stem Cell， 2010）

实验室发现细胞凋亡因子Caspase3，8在iPSC细胞重编程过程中起到意想不到的细胞自主性（Cell-Autonomous）促进而不是阻碍作用(Cell Stem Cell, 2010, PMID: 20887956)。这一作用的机制，源于Caspase 3 和 8能够剪切并失活控制细胞表观遗传学特征的Rb蛋白，使得细胞重新编程成为可能。

细胞凋亡重要因子Caspase 3 和8，在iPSC细胞重新编程去分化过程中起了举足轻重的作用。另外，Caspase 3 也在干细胞分化过程中非常重要。所以，它就象Yama（阎罗）掌握细胞的生死及身份改变（Cell Stem Cell, PMID:20887956）。

5. 发现一氧化氮（Nitric Oxide）在肿瘤微环境中控制缺氧调控因子（HIF1α）活性的机制（Molecular Cell， 2007）

HIF1α在放疗后肿瘤微环境塑造及肿瘤生长过程中起了至关紧要的作用。通常认为HIF1α主要由肿瘤组织中的氧气浓度调控，实验室发现，肿瘤组织在经受放疗或化疗后, 可以通过一氧化氮（nitric oxice），而不是缺氧来增强HIF1α水平，从而促进肿瘤复发(Mol. Cell, 2007, PMID: 17434127)。 这一发现为增强肿瘤放疗和化疗提供了一个潜在的新靶点。