1. 代谢途径调控铁死亡的机理
实验室以往工作通过CRISPRa Screen发现ER+乳腺癌细胞和AR+前列腺癌细胞通过性激素受体信号通路上调MBOAT1/2表达，并调控磷脂重构途径，促进含有单不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺（PE-MUFA）的合成，并竞争性抑制含有多不饱和脂肪酸的PE-PUFA的合成，从而抑制肿瘤铁死亡 （Liang, et al. Cell, 2023）。在此基础上，将进一步将利用生物化学、脂组学，基因组学，蛋白组学等手段，深入研究MBOAT1/2调控磷脂重构途径，并抑制铁死亡的精细分子机制，并利用细胞模型，动物模型研究MBOAT1/2的体内外生理功能。此外，将优化和开发各种体外，体内CRISPR Screen策略，鉴定新的铁死亡调控基因，并利用最新研究工具探索他们的作用机理。
细胞在不同压力条件下，需要做出相应的细胞功能改变以适应压力并维持生存。在这种情况下，细胞磷脂代谢途径是否存在反馈调节机制，从而主动调整细胞磷脂构成以配合相应的细胞功能改变？为回答这一问题，将通过建立亚细胞水平的脂组学技术平台，测量不同压力条件下细胞膜和细胞器膜的磷脂构成的动态变化；联合RNA-Seq、ATAC-Seq、蛋白组学等手段，鉴定潜在的压力响应基因，以及细胞磷脂代谢途径的效应基因；通过靶向响应基因/效应基因，验证该信号通路对亚细胞水平的磷脂谱的影响，以及应对压力下细胞功能和细胞生存的影响。
神经元老化是导致神经退行性疾病的重要原因。神经元老化可能会导致某些磷脂代谢途径失活，从而使神经元应对压力时失去动态调节细胞磷脂构成的能力，并因此促进神经元的铁死亡和相关的退行性病变。为验证这一假说，将建立IPS来源的inducible neuron 模型，并通过化学/基因方法诱导神经元老化；利用各种最新技术鉴定潜在失活的磷脂代谢途径相关基因，以及该基因对神经元的磷脂构成，铁死亡和相关的退行性病变的影响。
探索肿瘤和神经退行性疾病中细胞磷脂的动态调节机制和铁死亡应对机制，对于这些疾病的治疗策略开发具有重要参考价值。针对以上研究发现的潜在靶点，将设计和开发各种靶向和联合用药策略，并在体外体内水平验证这些策略的有效性和安全性。
Liang D, Feng Y, Zandkarimi F, Wang H, Zhang Z, Kim J, Cai Y, Gu W, Stockwell B R, and Jiang X. Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones. Cell, 2023, 186: 2748-64 e22. DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.003
Liang D, and Jiang X. START smuggling CoQ to fight ferroptosis. Nature Cell Biology, 2023, 25: 207-8. DOI: 10.1038/s41556-022-01044-1
Liang D, Minikes A M, and Jiang X. Ferroptosis at the intersection of lipid metabolism and cellular signaling. Molecular Cell, 2022, 82: 2215-27. DOI: 10.1016/j.molcel.2022.03.022
Liang D, Deng L, and Jiang X. A new checkpoint against ferroptosis. Cell Research, 2020, 30: 3-4. DOI: 10.1038/s41422-019-0258-0
Liang D*, Hu H*, Li S, Dong J, Wang X, Wang Y, He L, He Z, Gao Y, Gao S J, and Lan K. Oncogenic herpesvirus KSHV Hijacks BMP-Smad1-Id signaling to promote tumorigenesis. PLoS Pathogens, 2014, 10: e1004253. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004253. (* equal contribution)
Liang D, Lin X, and Lan K. Looking at Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus-Host Interactions from a microRNA Viewpoint. Frontiers of Microbiology, 2011, 2: 271. DOI: 10.3389/fmicb.2011.00271
Hu H*, Dong J*, Liang D*, Gao Z, Bai L, Sun R, Hu H, Zhang H, Dong Y, and Lan K. Genome-Wide Mapping of the Binding Sites and Structural Analysis of Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus Viral Interferon Regulatory Factor 2 Reveal that It Is a DNA-Binding Transcription Factor. Journal of Virology, 2016, 90: 1158-68. DOI: 10.1128/jvi.01392-15. (* equal contribution)
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