生物性别差异主要由性染色体、性腺激素（如雌激素和雄激素）及其与免疫系统的相互作用决定。这些因素影响自身免疫病的发病风险、肿瘤进展、感染性疾病的易感性以及疫苗反应。尽管相关研究不断推进，性别差异背后的具体机制仍未被充分揭示。性激素通过一些列核受体介导其生物学效应，包括经典激素受体（ERα、ERβ、AR、PR）及免疫相关核受体（GR、PPARs）。核受体的活性受年龄、组织类型和疾病状态的因素调控，但其在免疫细胞中性别差异的功能仍缺乏深入研究。

本研究拟从转录调控、非转录机制及表观遗传层面深入解析核受体在介导免疫应答性别差异中的作用机制，揭示其与免疫调控网络中关键分子的互作关系，并评估靶向核受体的药物在性别特异性治疗中的潜在应用价值，旨在为开发更精准、高效的性别差异化治疗策略提供理论依据。

转录因子活性异常与多种疾病的发生发展密切相关，包括癌症、自身免疫疾病和神经退行性疾病等。传统的转录因子活性检测方法，如染色质免疫共沉淀和转录组分析，仅能提供间接且静态的视角，而生物计算方法则依赖高质量的公共数据，在精确性和广泛适用性方面仍存在显著局限。

为突破上述瓶颈，本课题组将采用STAR（Synthetic Transcription-factor Activity Responsive）筛选平台，对合成转录因子文库进行高通量活性检测。该文库包含57,000个合成启动子，覆盖几乎所有已知的转录因子结合基序，可实现对多种生物学背景下转录因子活性的直接、动态、高分辨率测量（Wu et al., Nat Commun, 2019）。该系统已成功应用于正常与肿瘤细胞中的转录因子活性谱差异分析，显著拓展了我们对疾病相关转录调控网络的理解。在此基础上，本研究将设计并构建基于致病性转录因子活性驱动的合成“感应-响应”系统，利用疾病状态下特异性活跃的转录因子，精准驱动免疫调节因子或治疗性基因的表达，从而实现病灶定位、靶向表达的治疗效果，显著降低脱靶效应和药物副作用（Nissim & Wu et al., Cell, 2017）。

本项目旨在解析疾病特异性的转录调控网络，深化对疾病发生与进展机制的理解，并推动精准、高效、安全的靶向治疗策略的开发与临床转化。