骨髓是成体造血器官，是我们体内所有免疫细胞的来源，同时，作为中枢免疫器官，骨髓也活跃地参与机体对感染、损伤、代谢异常、衰老等的反应过程，我们的前期工作证实了骨髓免疫在驱动慢性脑损伤如多发性硬化，和急性脑损伤后神经炎症发生中的作用，为理解神经炎症的来源提供了新的认识。在此基础上，我们将进一步探索骨髓免疫的神经调控机制。

多发性硬化（MS）是中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘病，全球青壮年致残的最重要病因。自身免疫细胞攻击神经髓鞘导致的反复发作以及持续的神经退行性变是MS患者面临的主要挑战。目前，通过抑制淋巴细胞活化和迁移的药物可以有效控制患者复发，而对神经退行性变尚缺乏深入认识和有效干预手段。脑内区域性的慢性炎症有可能是导致MS退行的关键原因，但炎症的发生机制以及不同免疫细胞发挥的作用尚不清楚。

感染是卒中常见并发症，卒中相关感染具有高发生率（21-65%）和致死率（~20%）。其中，卒中相关肺炎（stroke associated pneumonia, SAP）的发生率约为10-28%，是最常见的卒中并发症。卒中相关肺炎直接加重患者的神经功能缺损症状和死亡率。并发症管理是卒中患者诊治的重要环节，减少卒中相关肺炎可有效改善患者生存和预后，增加救治成功率。然而，我们目前仍缺乏有效手段减少卒中相关肺炎的发生。2015年相继完成的基于欧洲人群的两个大型随机对照临床试验（PASS，STROKE-IFN）均未证实预防性使用抗生素对减少卒中相关肺炎和改善3个月神经功能评分的有效性。截至目前，我们对卒中相关肺炎的发生机制尚不清楚，缺乏有效的手段来减少卒中相关肺炎的发生。我们将从脑损伤对外周免疫系统影响的角度，探索SAP的发生机制和干预手段。

1. 发现多发性硬化患者骨髓造血系统出现异常髓系增生驱动了中枢神经系统炎症的产生（ Cell，2022 ）

骨髓是成人造血组织和中枢免疫器官。MS病人骨髓会发生怎样的变化，其在自身免疫激活中的作用和对MS进展的影响如何？我们首先获取了MS病人的骨髓，通过单细胞测序发现，MS病人骨髓造血干细胞（HSC）异常活跃，进一步谱系分析显示MS病人骨髓中中性粒细胞和单核细胞等髓系细胞生成明显增加；T细胞受体（TCR）测序发现MS骨髓中T细胞发生了克隆扩增。在MS动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）——小鼠骨髓中发现类似的改变，进一步通过造血干细胞谱系示踪转基因小鼠（Fgd5-CreER-tdTomato）证实，EAE后造血干细胞活化并向髓系细胞分化增加，骨髓CD4⁺T细胞克隆扩增，这些细胞进一步从骨髓迁出，加重神经炎症和损伤。自身免疫性T细胞会选择性地依赖CXCL12-CXCR4通路向骨髓归巢，并通过分泌CCL5促进造血干细胞向髓系分化。阻断CCL5-CCR5通路可以抑制骨髓髓系细胞生成，进而减轻神经炎症。本研究系统描绘了多发性硬化病人的骨髓免疫反应特征，发现了自身免疫性T细胞与骨髓造血干细胞之间的相互作用，提示调控骨髓造血系统反应作为多发性硬化疾病修饰治疗的新方向。

2. 发现缺血性卒中急性期组织型纤溶酶原激活物（tPA）溶栓治疗可以快速动员骨髓中性粒细胞向脑微循环迁移是加重卒中后出血转化的免疫机制（Circulation Research, 2021）

组织型纤溶酶原激活物（tPA）静脉溶栓是急性缺血性脑卒中急性期唯一药物治疗方案，但狭窄的时间窗（4.5小时）以及出血转化风险限制了其在临床的广泛应用。我们发现缺血性卒中患者在接受tPA静脉溶栓后1小时，外周血中性粒细胞和T淋巴细胞快速升高，进一步发现tPA可以直接作用于免疫细胞上表达的Annexin 2，激活下游信号通路，并促进其向脑内迁移，加重血脑屏障破坏和出血转化。联合静脉溶栓和免疫干预可以减轻溶栓后出血转化的风险。

图2. 卡通图演示：tPA 促进中性粒细胞快速向脑内迁移，加重血脑屏障破坏和出血转化

3. 脑卒中不同病理阶段免疫系统的改变和神经炎症转归（ Lancet Neurol, 2019; J Cereb Blood Flow Metab 2022 ）

脑卒中导致的急性脑损伤可以快速激活免疫系统，小胶质细胞激活，大量外周免疫细胞向脑内浸润，导致继发性脑损伤。随后，脑损伤通过交感神经和体液通路导致外周免疫抑制，表现为淋巴细胞减少和功能抑制，免疫器官如脾脏萎缩，增加感染性并发症风险，基于该发现的两项临床研究目前正在进行（POSITION，NCT05375240；PROCHASE，NCT05419193），旨在验证是否可以通过阻断交感神经兴奋通路，逆转卒中后免疫抑制，减少感染性并发症风险。慢性期，神经炎症在脑内持续存在并向全脑扩散，长期存在的全脑炎症可能影响脑损伤后的修复，持续破坏脑内结构，抑制全脑功能，这可能与迟发性的卒中后改变如痴呆，抑郁，疲劳等相关。

图3. 脑卒中后全脑炎症的产生机制

(A)脑缺血导致与病灶相连的远端部位的退行性病变和神经传导受损。脑出血后，血肿造成的机械压力的扩张可导致远端脑组织的弥散性损伤。这些都可导致远端部位首先出现神经细胞的损伤或死亡，进而通过释放危险信号激活炎症反应。(B)脑卒中导致全脑内皮细胞活化及血脑屏障通透性增加。这些微血管的改变造成来自外周的炎性成分在全脑扩散，形成全脑炎症。