首都医学科学创新中心-梅林

研究人员

梅林

linmei(at)cimrbj.ac.cn

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特聘研究员主任

linmei(at)cimrbj.ac.cn

江西医学院（现南昌大学）临床医学学士

美国亚利桑那大学药理毒理学博士

工作经历

2023至今

首都医学科学创新中心特聘研究员、主任

2023至今

首都医科大学讲席教授

2017-2023

美国凯斯西储大学医学院神经生物学系教授、系主任、Allen C. Holmes讲席教授；
克利夫兰脑健康计划首任主任

2004-2017

美国奥古斯特大学乔治亚医学院分子医学与遗传学研究所教授、所长（2009-2014）；
奥古斯特大学神经科学和再生医学系教授、首任系主任（2014-2017）

1999-2004

美国阿拉巴马大学伯明翰分校助理教授、副教授

1994-1999

美国弗吉尼亚大学医学院助理教授

1989-1994

美国约翰霍普金斯大学医学院博士后

研究方向

梅林实验室关注突触形成、传递和可塑性的机制，进一步理解中枢神经疾病（包括精神分裂症、自闭症、抑郁症）和外周神经疾病（脊髓侧索硬化、重症肌无力）的病理机制并提供潜在的治疗策略。

主要研究课题

1. 神经肌肉接头（NMJ）的形成和疾病

NMJ是运动神经元和肌肉纤维之间的突触，对于精确、快速的控制肌肉收缩至关重要，我们的日常活动中，如起床、走路、吃饭、饮水和坐立等都依赖NMJ的正常功能。很久以来，NMJ一直是一个研究化学突触的经典模型，促进人们对突触结构和功能的认识。尽管我们知道了许多NMJ的蛋白成分，但是它们是如何组装并最终形成NMJ的尚不清楚。NMJ的形成需要运动神经元释放的agrin和肌肉的络氨酸激酶MuSK，但是agrin和MuSK并不结合，说明它们之间有一个未知的蛋白介导。梅林实验室发现LRP4（一个低密度脂蛋白超家族成员）是agrin的受体，通过解析agrin-LRP4复合物的晶体结构揭示了信号从agrin转移到MuSK的机制。梅林实验室在重症肌无力病人中发现了LRP4和agrin的自身抗体，证明了它们的致病性，这些抗体已成为重症肌无力诊断的新的标记物。研究还揭示了NMJ的支架蛋白Rapsyn具有E3连接酶活性，还可通过液相分离的方式形成无膜缩合物，从而促进AChR聚集及NMJ形成。

梅林实验室目前期望以下问题。首先是MuSK和Rapsyn如何协同促进NMJ的形成。第二，运动神经元到肌肉的顺行信号研究比较多，但是肌肉到运动神经元的逆向信号不清楚，它们可能在运动神经元的发育和存活有很重要的作用，实验室期望找到这些分子。第三，NMJ除了有运动神经末梢和肌肉纤维外，还有末梢雪旺氏细胞，它们是如何调节NMJ的形成和功能的有待进一步阐明，实验室期望通过寻找它们的特异标记蛋白解决这个问题。最后，实验室希望进一步研究包括重症肌无力和肌萎缩侧索硬化症（ALS）在内的肌肉萎缩症的病理机制、寻找新的治疗策略。

2. 神经调节素（neuregulin 1，NRG1) - ErbB4激酶信号通路动态调控GABA释放

大脑的神经元主要有两种类型：使用谷氨酸作为神经递质的兴奋性（也称为投射或锥体）神经元以及释放GABA的抑制性中间神经元（IN），后者占大脑神经元的15%-20%。中间神经元通过前馈和反馈抑制控制投射神经元的放电，增加皮层神经网络的计算能力，对局部和远端皮层环路的同步振荡至关重要。GABA传导异常与许多脑病有关，包括自闭症、抑郁症、智力障碍和精神分裂症等。实验室发现，锥体神经元活性增加时产生NRG1，它激活中间神经元的ErbB4促进GABA释放，从而抑制锥体神经元的活动。这种稳态通路对诸多大脑功能尤为关键，包括工作记忆、恐惧和注意力。有意思的是，NRG1和ErbB4都是重度抑郁症和精神分裂症的风险基因，所以研究有助于理解相关疾病的病理生理机制。

3. 揭示大脑疾病易感基因的病理机制

由于许多精神疾病缺乏明确的病理特征，因此在病理生理机制方面人们知之甚少。随着遗传学分析的进步，人们发现了越来越多的脑疾病的易感基因。近年来，梅林实验室研究一系列易感基因，包括Erbin，TMEM108，NRG3，Caspr3和Cullin 3，揭示了它们在神经发育和神经传递中的生理功能，促进了对精神分裂症、重度抑郁症和自闭症发病机制的理解。

主要成果与贡献

1. 发现Lrp4是agrin受体，把信号介导给络氨酸激酶MuSK （Neuron，2008；Genes & Dev.，2012）

2. 发现重症肌无力患者存在Lrp4和agrin自身免疫抗体，用动物模型证明这些抗体致病，为重症肌无力的诊断和治疗提供新线索（Archive Neurol.，2012；PLoS One，2014；J. Clin. Invest.，2013； Neuroscience，2018；Neurology，2021）

3. 发现MuSK下游信号传导机制，包括经典脚手架蛋白rapsyn的酶活性和液相分离（Neuron，2002， 2003， 2008，2016；eLife，2019；Neuron，2021）

4. 发现肌肉β-catenin和Lrp4逆向调节神经末梢分化的机制（Nature Neuroscience，2008；Neuron，2012；eLife，2015）

5. 发现neuregulin 1 (NRG1)-ErbB4信号通过促进GABA释放，在工作记忆、恐惧、注意力和疼痛等功能中起作用（Neuron，2000，2007；PNAS，2010a，2010b；Neuron，2013，2014，2018，2022）

6. 通过研究易感基因（如erbin、cullin 3、Caspr3、TMEM108、NRG3）揭示抑郁症、精神分裂症、自闭症和癫痫的病理机制（Nature Neurosci，2013；PNAS，2017，2018；Neuron，2020；JCI，2021；Current Biol.，2021）

代表性文章

Shen C*, Zhang B*, Lu Y*, Figueiredo D‎, Wu H, Arnab B, Xiong WC and Mei L. Antibodies against low-density lipoprotein receptor-related protein 4 induce myasthenia gravis. Journal of Clinical lnvestigation, 2013, 123: 5190-5202. DOI: 10.1172/JCI66039

Sun XD*^#, Li L*, Liu F, Huang ZH, Bean JC, Jiao HF, Barik A, Kim SM, Wu H, Shen C, Tian Y, Lin TW, Bates R, Sathyamurthy A, Chen YJ, Yin DM, Xiong L, Lin HP, Hu JX, Li BM, Gao TM, Xiong WC, Mei L^#. Lrp4 in astrocytes modulates glutamatergic transmission. Nature Neuroscience, 2016, 19: 1010-1018. DOI: 10.1038/nn.4326

Li L*, Cao Y*, Wu H, Ye X, Zhu Z, Xing G, Shen C, Barik A, Zhang B, Xie X, Zhi W, Gan L, Su H, Xiong WC, Mei L. Enzymatic activity of the scaffold protein rapsyn for synapse formation. Neuron, 2016, 92: 1007-1019. DOI: 10.1016/j.neuron.2016.10.023

Tan Z, Robinson H, Yin D, Liu Y, Liu F, Wang H, Lin TW, Xing G, Xiong WC, Mei L. Dynamic ErbB4 activity in hippocampal-prefrontal synchrony and top-down attention in rodents. Neuron, 2018, 98: 380-393. DOI: 10.1016/j.neuron.2018.03.018

Dong Z*, Chen W*, Chen C, Wang H, Cui W, Tan Z, Robinson H, Gao N, Luo B, Zhang L, Zhao K, Xiong WC and Mei L. CUL3 Deficiency Causes Social Deficits and Anxiety-like Behaviors by Impairing Excitation-Inhibition Balance through the Promotion of Cap-Dependent Translation. Neuron, 2020, 105: 475-490. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.10.035 (Cover)

Chen WB*, Luo B*, Gao NN*, Li HW, Wang HS, Li L, Cui WP, Zhang L, Sun D, Liu F, Dong ZQ, Ren X, Zhang HS, Su HB, Xiong WC, and Mei L. Neddylation stabilizes Nav1.1 to maintain interneuron excitability and prevent seizures in murine epilepsy models. Journal of Clinical lnvestigation, 2021, 15: 131. DOI: 10.1172/JCI136956

Xing G, Jing H, Yu Z, Chen P, Wang H, Xiong WC, and Mei L. Membraneless condensates by Rapsn phase separation as a platform for neuromuscular junction formation. Neuron, 2021, 109:1963-1978.DOI:10.1016/j.neuron.2021.04.021 (Cover)

Cui W, Gao N, Dong Z, Shen C, Zhang H, Luo B, Chen P, Comoletti D, Jing H, Wang H, Robinson H, Xiong WC, and Mei L. In-trans neuregulin3-Caspr3 interaction controls DA axonal bassoon cluster development. Current Biology, 2021, 31: 3330-3342.e7. DOI: 10.1016/j.cub.2021.05.045

Wang H, Chen W, Dong Z, Xing G, Cui W, Yao L, Zou WJ, Robinson HL, Bian Y, Liu Z, Zhao K, Luo B, Gao N, Zhang H, Ren X, Yu Z, Meixiong J, Xiong WC, and Mei L. A novel spinal neuron connection for heat sensation. Neuron, 2022, 110: 2315-2333. DOI: 10.1016/j.neuron.2022.04.021

Cao R, Chen P, Wang H, Jing H, Zhang H, Xing G, Luo B, Pan J, Yu Z, Xiong WC, Mei L. Intrafusal-fiber LRP4 for muscle spindle formation and maintenance in adult and aged animals. Nature Communications, 2023, 14: 744. DOI: 10.1038/s41467-023-36454-8

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