DNA错配修复（MMR）通过纠正新合成链中的复制错误来维持基因组稳定。我们离体重塑MMR的研究表明，MutS和MutL家族蛋白识别错配，起动错配修复反应，二者招募核酸酶 Exo1来切除错配碱基。所产生的缺口由DNA聚合酶填补，从而完成醋配修复反应（见下图）。尽管进行了大量研究，MMR中许多基本问题仍未解决。比如：

1）MMR是如何特异性地定位到新合成的链上？ 与其他DNA修复途径要修复的DNA损伤不同，MMR要修复的错配碱基（例如，GT或CA）都是正常的DNA组分。因此，为了去除错配的碱基，MMR系统必须知道哪条链是子链。早起的研究表明，新合成的子链含有DNA缺口，可作为链鉴别信号，以确保 MMR定位到子链上。然而，缺口通常与错配相距几百个碱基，MMR系统如何在这两个位点进行通信一直是该领域的一个悬而未决的谜题。我们将利用MMR 的重塑系统来解决这一难题。

2）MMR在体内是如何发生的？ 我们对MMR机制的了解主要来自使用裸DNA的体外研究。然而，在体内，DNA被包装成由核小体组成的染色质。MMR在体内是如何发生的仍不明确。虽然我们早期实验室表明，人类错配识别蛋白MutSa通过与H3K36me3（组蛋白H3赖氨酸36三甲基化）的相互作用被招募到染色质上，但其他MMR蛋白是如何被招募以及它们在体内是如何相互作用的尚待研究。这是我们要解的另一难题，它将为癌症诊断和治疗提供关键信息。

晶体结构和低温电子显微镜（cryo-EM）研究已经解析了许多蛋白质的结构，包括一些单个MMR蛋白的结构。 错配修复起始复合物（包含错配DNA、MutSa、MutLa、PCNA、RPA和Exo1）的形成是MMR系统的关键步骤，是理解 MMR 机理的重要反应。但迄今为止错配修复起始复合物的结构尚未解析。这将是我们要攻克的另一难题。错配修复起始复合物结构的解析不仅提供MMR的反应机制，还将为开发癌症治疗药物提供策略。