8月8日，首都医科大学宣武医院检验科王培昌教授团队在国际老年医学著名期刊Aging Cell在线发表了题为“Downregulation of Krüppel-like factor 14 accelerated cellular senescence and aging”的研究论文，首次系统揭示了KLF14在衰老中的功能机制。该研究发现KLF14是POLD1的关键转录激活因子，抑制KLF14通过减少POLD1的表达进而诱导细胞衰老和衰老相关疾病进展。而上调KLF14则可延缓衰老并预防衰老相关疾病。

 

首都医科大学宣武医院检验科侯玉丽博士后为该文第一作者，王培昌教授为该文独立通讯作者。

衰老是指细胞、组织、器官的结构及功能随龄渐进性退变，并最终丧失其生理功能而走向不可逆死亡的过程，是包括多种退行性疾病或老年病发生的主要生理基础。因此，深入揭示衰老分子机制对于阐明老年病发生发展机理、筛选老年病早期/预警标志物及发现新干预靶点均具有关键意义。

 

王培昌教授团队在过往研究中发现DNA聚合酶δ的催化亚基POLD1在衰老进程中的表达下调是细胞衰老的关键原因，阐明POLD1下调的分子机制则成为揭示衰老机制的关键。Krüppel样因子14（KLF14）是一种C2H2型的含锌指转录因子，通过调节靶基因参与多种细胞功能的调控。然而，KLF14和POLD1在衰老中的关系尚不清楚。

 

该研究首先系统观察了KLF14在衰老细胞模型、衰老小鼠模型各组织及不同年龄段健康人群外周血淋巴细胞中的表达，发现KLF14表达均随龄下降，提示KLF14在衰老中可能扮演极为关键的作用。为了揭示KLF14在衰老中的功能，该研究通过构建KLF14敲减/过表达细胞和KLF14胚胎敲除小鼠，发现KLF14敲减后显著促进细胞衰老和小鼠衰老相关病理改变。哌克昔林作为KLF14激动剂，该研究发现，使用哌克昔林处理的细胞具有更高的细胞生长增殖能力、DNA合成能力和DNA损伤修复能力，细胞衰老水平降低。同时发现，使用哌克昔林处理老龄小鼠后，小鼠认知功能和多组织病理改变得到改善，小鼠衰老延缓。上述研究充分证实了上调KLF14可以延缓衰老、下调KLF14则促进衰老。

该研究首次系统揭示了KLF14在衰老中的功能机制，为阐明老年病发生发展新机理、发现老年病新干预靶点奠定了坚实的实验理论基础。

 

该研究由国家自然科学基金重点项目（82030064）；国家自然科学基金面上项目（81871714）；国家自然科学基金青年项目（81901406，82102487）；宣武医院“汇智”人才工程学者基金（HZ2021PYLJ023）；2021年度“扬帆”计划重点医学专业基金（ZYLX202114）；北京市博士后科研活动经费（2022-ZZ-038）；宣武医院国自然青年培育项目（QNPY2021036）等基金资助。