首都医学科学创新中心-崔儒涛

研究人员

崔儒涛

特聘研究员

山东中医学院医学学士

上海中医药大学临床医学博士

工作经历

2024至今

首都医学科学创新中心特聘研究员

2022.1-2024.10

浙江大学求是讲席教授

2020.11-2021.12

浙江大学求是特聘教授

2015-2020

美国波士顿大学医学院药理与实验治疗学教授，皮肤病学教授，药理与实验治疗系副主任，黑色素瘤中心主任

2010-2015

美国波士顿大学医学院皮肤病学与生物化学副教授、色素细胞生物学项目主任

2009-2010

美国塔夫斯大学医学院助理教授

2007-2009

美国芝加哥洛约拉大学病理学助理教授

2007

美国哈佛医学院讲师

2004-2007

美国哈佛医学院肿瘤研究所博士后

2003-2004

M.D.安德森肿瘤中心博士后

2002-2003

世界卫生组织国际肿瘤机构博士后

2000-2002

首都医科大学临床医学博士后

1994-1995

山东省泰安市中心医院外科住院医生

研究方向

崔儒涛实验室主要从事实体肿瘤异质性核心调控因子的确认与靶向干预研究。

主要研究课题

1. 实体肿瘤的新靶标确认与靶向干预

2. 皮肤干细胞的异质性研究

3. 实体肿瘤纤维母细胞的功能、命运演变轨迹与干预研究

主要成果与贡献

1. 揭示了基因功能对于伴随基因状态等微环境依赖作用的分子生物学机制和临床意义

发现了基因功能对于伴随基因的依赖及微环境的依赖作用，系统揭示了个体基因多态性对于恶性肿瘤的发生发展起决定性作用的分子生物学机制，为肿瘤的预防提供了新的理念。崔儒涛团队发现在不同外界环境和不同内环境改变的情况下，相同基因在细胞中具有不同作用。具体而言，在正常状态下，野生型MC1R蛋白可以阻止色素细胞的早衰，即阻断常见痣的发生。但当存在其他癌基因的启动或抑癌基因的失活的情况下，部分功能缺失的MC1R亚型蛋白不能充分保护正常细胞，导致细胞恶变。通过干预MC1R蛋白的棕榈酸酰化，可以恢复蛋白功能的部分缺失，预防和治疗肿瘤。上述研究发现发表在Nature、Molecular Cell和Nature Communications等期刊，反响巨大，并被Nature和Science等19种期刊作为亮点介绍。

2. 确认多个肿瘤新干预靶点并成功研发靶向小分子干预化合物

近年来，崔儒涛团队以临床上缺乏有效治疗方法的NRas突变肿瘤和对免疫治疗无反应的“冷肿瘤”为研究目标，通过使用生物信息技术、构建模式动物和与化学生物学研究人员合作，寻找并确认潜在干预靶点，开发特异性高效靶向干预化合物。崔儒涛团队最早确认了NRas突变肿瘤的干预靶点STK19和“冷肿瘤”免疫治疗干预靶点CHD4。针对上述靶点，建立了多个基于功能基因和蛋白质靶点的多层次筛选模型，以获得“靶向性”明确的活性化合物。在针对靶向蛋白激酶（STK19）抗肿瘤药物的研究中，研发了“靶向细胞毒”的筛选模型。在针对染色体重塑剂(CHD4)启动免疫应答的肿瘤免疫治疗药物研发中，设计了基于荧光共振能量转移（FRET）的核小体重新定位的测定方法。通过使用上述筛选体系及后续的药效、安全性、药代和药动学研究,成功研发了多个靶向小分子化合物。实验治疗研究显示，STK19靶向抑制小分子ZT-12-037-01可以有效抑制NRas突变肿瘤的生长。CHD4靶向抑制小分子Z36-MP5可以启动“冷肿瘤”对于免疫治疗的反应，抑制肿瘤生长。上述研究发表在Cell和Nature Communications等国际主流期刊，被Nature和Science等期刊热点推荐。另外，团队对所研发的小分子化合物已经申请专利，积极进行临床和商业转化，两个小分子化合物正在进行I期临床研究。

3. 解析皮肤色素生成的分子生物学机制和生理作用

色素性皮肤病是由于黑色素细胞和黑色素生成异常造成。因此，深入理解色素产生的分子生物学机制，是研发新的色素疾病治疗方法的关键。崔儒涛系统揭示了诱导色素产生的分子生物学过程。色素产生是机体防御功能的一部分，在皮肤受到紫外线等外界物理刺激时，启动角质细胞的基因组守护者蛋白p53，p53进而启动促黑素前体蛋白基因的转录。角质细胞旁分泌的促黑素与黑色素细胞细胞膜上的MC1R受体结合，启动细胞核内的转录因子MITF，转录多种色素酶和生长因子，诱发色素细胞生长和产生色素。在皮肤发生炎症反应或受到化学刺激时，促黑素则被TGF-ß代替，通过Smad介导，启动细胞核内的转录因子PAX3，转录多种色素酶和生长因子，诱发色素细胞生长和产生色素。促黑素在角质细胞中，同时还具有促进DNA损伤修复中的重要作用。本研究已经写入Robert A. Weinberg美国医学院第二版Cancer Biology教材（第8章和第12章）。

代表性文章

Cui R, Widlund H, Feige E, Lin J, Wilensky D, Igras V, D’Orazio J, Fung F, Schanbacher C, Granter S, Fisher DE. Central role of p53 in the suntan response and pathologic hyperpigmentation. Cell, 2007, 128: 853-864. DOI: 10.1016/j.cell.2006.12.045.

Yang G, Li Y, Nishimura E, Xin H, Zhou A, Guo Y, Dong L, Denning M, Nickoloff B, Cui R *. Inhibition of PAX3 by TGF-β modulates melanocytes viability. Molecular Cell, 2008, 32: 554-563. DOI: 10.1016/j.molcel.2008.11.002.

Cao J, Wan L, Hacker E, Dai X, Lenna S, Jimenez-Cervantes C, Wang Y, Leslie NR, Xu X, Wildund HR, Ryu B, Alani R, Dutton-Regester K, Goding CR, Hayward NK, Wei W, Cui R. MC1R is a potent regulator of PTEN after UV exposure in melanocytes. Molecular Cell, 2013, 51: 409-422. DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.010.

Chen Z, Meng Z, Jia L, Cui R. The tumor microenvironment and cancer. Biomed Research International, 2014, 2014: 573947. DOI: 10.1155/2014/573947.

Wan L, Chen M, Cao J, Dai X, Zhang J, Song S, Lu Y, Liu J, Inuzuka H, Katon J, Berry K, Fung J, Ng C, Liu P, Song MS, Xue L, Bronson RT, Kirschner MW, Cui R, Pandolfi PP, Wei W. The APC/C E3 Ligase Complex Activator FZR1 Restricts BRAF Oncogenic Function. Cancer Discovery, 2017, 7: 424-441. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0647.

Chen S, Zhu B, Yin C, Liu W, Han C, Chen B, Liu T, Li X, Li C, Hu L, Zhou J, Xu Z, Gao X, Wu X, Goding CR, Cui R. Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis. Nature, 2017, 549: 399-403. DOI: 10.1038/nature23887.

Zhu B, Chen S, Wand H, Yin C, Han C, Chen B, Liu T, Li X, Li C, Hu L, Zhou J, Xu Z, Gao X, Wu X, Hess J, Goding CR, Chen X, Zhou J, Cui R. The protective role of DOT1L in UV-induced melanomagenesis. Nature Communications, 2018, 9: 259. DOI: 10.1038/s41467-017-02687-7.

Yin C, Zhu B, Zhang T, Liu T, Chen S, Li X, Liu Y, Li S, Miao X, Mi X, Zou J, Xu Z, Gao X, Huang C, Chen W, Goding CR, Wang P, Deng X, Cui R. Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS-driven melanomagenesis. Cell, 2019, 176: 1113-1127. DOI: 10.1016/j.cell.2019.01.002.

Chen S, Han C, Miao X, Li X, Yin C, Zou J, Liu M, Li S, Stawski L, Zhu B, Shi Q, Xu Z, Li C, Colin R. Goding CR, Zhou J, Cui R. Targeting MC1R depalmitoylation to prevent melanomagenesis in redheads. Nature Communications, 2019, 10: 877. DOI: 10.1038/s41467-019-08691-3.

Li C, Wang Z, Yao L, Lin X, Jian Y, Li Y, Zhang J, Shao J, Tran PD, Hagman JR, Cao M, Cong Y, Li H, Goding CR, Xu Z, Liao X, Miao X, Cui R. Mi-2β promotes immune evasion in melanoma by activating EZH2 methylation. Nature Communications, 2024, 15: 2163. DOI: 10.1038/s41467-024-46422-5.